Generative AI développe de nouveaux médicaments potentiels pour les bactéries résistantes aux antibiotiques
Avec près de 5 millions de décès liés à la résistance aux antibiotiques dans le monde chaque année, de nouveaux moyens de lutter contre les souches bactériennes résistantes sont nécessaires de toute urgence.
Des chercheurs de Stanford Medicine et de l’Université McMaster s’attaquent à ce problème grâce à l’intelligence artificielle générative. Un nouveau modèle, baptisé SyntheMol (pour synthétiser des molécules), a créé des structures et des recettes chimiques pour six nouveaux médicaments visant à tuer les souches résistantes d'Acinetobacter baumannii, l'un des principaux agents pathogènes responsables de décès liés à la résistance aux antibactériens.
Les chercheurs ont décrit leur modèle et la validation expérimentale de ces nouveaux composés dans une étude publiée le 22 mars dans la revue Intelligence des machines naturelles.
« Il existe un énorme besoin de santé publique pour développer rapidement de nouveaux antibiotiques », a déclaré James Zou, Ph.D., professeur agrégé de science des données biomédicales et co-auteur principal de l'étude. « Notre hypothèse était qu'il existe de nombreuses molécules potentielles qui pourraient être des médicaments efficaces, mais nous ne les avons pas encore fabriquées ni testées. C'est pourquoi nous voulions utiliser l'IA pour concevoir des molécules entièrement nouvelles qui n'ont jamais été observées dans la nature. « .
Avant l’avènement de l’IA générative, le même type de technologie d’intelligence artificielle qui sous-tend les grands modèles de langage comme ChatGPT, les chercheurs avaient adopté différentes approches informatiques pour le développement d’antibiotiques. Ils ont utilisé des algorithmes pour parcourir les bibliothèques de médicaments existantes, identifiant les composés les plus susceptibles d’agir contre un agent pathogène donné.
Cette technique, qui a passé au crible 100 millions de composés connus, a donné des résultats mais n’a fait qu’effleurer la surface en trouvant tous les composés chimiques susceptibles d’avoir des propriétés antibactériennes.
« L'espace chimique est gigantesque », a déclaré Kyle Swanson, doctorant en sciences informatiques à Stanford et co-auteur principal de l'étude. « Les gens estiment qu'il y a près de 1060 d’éventuelles molécules de type médicament. Donc, 100 millions, c’est loin de couvrir tout cet espace. »
Hallucination pour le développement de médicaments
La tendance de l'IA générative à « halluciner », ou à inventer des réponses de toutes pièces, pourrait être une aubaine en matière de découverte de médicaments, mais les tentatives précédentes visant à générer de nouveaux médicaments avec ce type d'IA ont abouti à des composés qui seraient impossibles à fabriquer. le monde réel, a déclaré Swanson. Les chercheurs devaient mettre des garde-fous autour de l'activité de SyntheMol, notamment pour garantir que toutes les molécules imaginées par le modèle pourraient être synthétisées en laboratoire.
« Nous avons abordé ce problème en essayant de combler le fossé entre le travail informatique et la validation en laboratoire », a déclaré Swanson.
Le modèle a été formé pour construire des médicaments potentiels à l’aide d’une bibliothèque de plus de 130 000 éléments moléculaires et d’un ensemble de réactions chimiques validées. Il a généré non seulement le composé final, mais également les étapes suivies avec ces éléments de base, donnant aux chercheurs un ensemble de recettes pour produire les médicaments.
Les chercheurs ont également formé le modèle sur les données existantes sur l'activité antibactérienne de différents produits chimiques contre A. baumannii. Grâce à ces lignes directrices et à son ensemble de départ, SyntheMol a généré environ 25 000 antibiotiques possibles et les recettes pour les fabriquer en moins de neuf heures. Pour empêcher les bactéries de développer rapidement une résistance aux nouveaux composés, les chercheurs ont ensuite filtré les composés générés uniquement pour ceux qui étaient différents des composés existants.
« Maintenant, nous disposons non seulement de molécules entièrement nouvelles, mais également d'instructions explicites sur la manière de fabriquer ces molécules », a déclaré Zou.
Un nouvel espace chimique
Les chercheurs ont choisi les 70 composés ayant le plus fort potentiel pour tuer la bactérie et ont travaillé avec la société chimique ukrainienne Enamine pour les synthétiser. L'entreprise a pu générer efficacement 58 de ces composés, dont six ont tué une souche résistante d'A. baumannii lorsque les chercheurs les ont testés en laboratoire. Ces nouveaux composés ont également montré une activité antibactérienne contre d’autres types de bactéries infectieuses sujettes à la résistance aux antibiotiques, notamment E. coli, Klebsiella pneumoniae et le SARM.
Les scientifiques ont pu tester davantage la toxicité de deux des six composés chez la souris, car les quatre autres ne se sont pas dissous dans l'eau. Les deux qu’ils ont testés semblaient en sécurité ; la prochaine étape consistera à tester les médicaments sur des souris infectées par A. baumannii pour voir s'ils fonctionnent dans un corps vivant, a déclaré Zou.
Les six composés sont très différents les uns des autres et des antibiotiques existants. Les chercheurs ne savent pas comment leurs propriétés antibactériennes fonctionnent au niveau moléculaire, mais l'exploration de ces détails pourrait fournir des principes généraux pertinents pour le développement d'autres antibiotiques.
« Cette IA est vraiment en train de concevoir et de nous enseigner cette partie entièrement nouvelle de l'espace chimique que les humains n'ont tout simplement pas explorée auparavant », a déclaré Zou.
Zou et Swanson perfectionnent également SyntheMol et élargissent sa portée. Ils collaborent avec d'autres groupes de recherche pour utiliser le modèle de découverte de médicaments contre les maladies cardiaques et pour créer de nouvelles molécules fluorescentes pour la recherche en laboratoire.
